Fundación iSYS
Cáncer de mama HER2+
Conceptos previos:
- Tratamiento neoadyuvante: es la aplicación de quimioterapia antes de la cirugía. Sólo algunas pacientes son candidatas a recibirla. Entre muchos otros beneficios, ayuda a reducir el tamaño del tumor y facilita la cirugía.
- Tratamiento adyuvante: Una vez operadas las pacientes reciben tratamiento con quimioterapia u hormonoterapia, para eliminar restos de células tumorales y prevenir la recaída.
- HER2 es una proteína que actúa como receptor en la membrana celular. Cuando un tumor se clasifica como HER2 positivo (HER2+), significa que tiene mucha expresión de esta proteína. De lo contrario, sería HER2 negativo (HER2-)
El cáncer de mama HER2+ se caracterizaba por tener un pronóstico inferior. Actualmente y gracias a los avances en oncología, disponemos de fármacos anti-HER2 que han cambiado el paradigma de la enfermedad.
Un ejemplo son el trastuzumab y el pertuzumab, dos anticuerpos monoclonales.
Estos fármacos se unen a los receptores HER2+, tal y como se puede observar en el gráfico, bloqueando las vías de proliferación de las células tumorales.
Pero la revolución de estos últimos años han sido los fármacos inmunoconjugados o ADCs (antibody drug conjugate). Esos fármacos actúan como un caballo de Troya, ya que se unen a la célula mediante los receptores HER2+, liberan la quimioterapia y provocan la muerte celular.Estos medicamentos tienen la capacidad, una vez han actuado sobre las células HER2+, de actuar en las células vecinas, (lo que se conoce como bystander effect) lo que implica un beneficio, ya que en cáncer de mama las células tumorales son heterogéneas.
También ha evolucionado la clasificación de HER2. Hace unos años era dicotómica (HER2+ o HER2-). Actualmente, hemos incorporado el concepto de HER2 low. Los patólogos, que son los médicos que examinan las células tumorales, proceden con la determinación y clasificación de la expresión de HER2 como se puede observar en la siguiente imagen.
Resultados de estudios
Estudios de desescalada
El estudio SHORT-HER con trastuzumab adyuvante, presentó resultados finales en ASCO 2023. Este estudio tenía como objetivo observar si se podía reducir el periodo de administración de trastuzumab de un año a nueve semanas. Pero los resultados obtenidos no cambian la práctica clínica diaria, siguiendo pues con la recomendación de su administración durante un año.
El estudio PHERGAIN es un estudio exploratorio en fase 2 de “desescalada”. Entendemos como ‘desescalada’ la disminución del tiempo o de la dosis de la quimioterapia. Se evaluaba a las pacientes mediante imágenes obtenidas por PET-TAC.
Algunas pacientes presentan “respuesta patológica completa” (cuando no hay presencia de células tumorales en la mama y la axila) sin quimioterapia, sólo con el tratamiento específico anti-HER2+. Sin embargo, todavía desconocemos cómo identificar a este subgrupo de pacientes.
Estudios con fármacos inmunoconjugados o ADCs
En ESMO 2023 se presentó el conjunto de estudios DESTINY 01, 02 y 03 con trastuzumab-deruxtecan.
El estudio DESTINY 03 ha implicado un cambio en la práctica clínica. El estudio incluyó pacientes con tumores HER2+, que habían recibido un primer tratamiento con taxanos y trastuzumab. Se comparó la administración de Trastuzumab-Deruxtecan (el fármaco experimental del ensayo) con T-DM1 (el fármaco estándar). Se presentaron los resultados de la supervivencia libre de progresión (SLP), siendo superior Trastuzumab-Deruxtecan.
En este estudio se observó que la SLP con el tratamiento habitual era de 6,8 meses, mientras que con el trastuzumab-deruxtecan de 28,8 meses, siendo estos unos excelentes resultados que han cambiado la práctica clínica de la segunda línea de tratamiento para pacientes metastásicas.
El análisis conjunto de los ensayos DESTINY 01, 02 y 03 analizó la efectividad de trastuzmab-deruxtecan en las pacientes con metástasis cerebrales.
Se sabe que algunos fármacos no alcanzan el parénquima cerebral por la protección que ejerce la barrera hematoencefálica confiriendo menor efectividad de los fármacos frente a las metástasis cerebrales. Antiguamente el hecho de tener metástasis cerebrales suponía un criterio de exclusión de estas pacientes para algunos ensayos. Afortunadamente, los nuevos ensayos recogen esta población.
El análisis conjunto presentado estudió los resultados en pacientes con metástasis cerebrales tratadas con trastuzumab-deruxtecan respecto a la supervivencia libre de progresión y la respuesta global en el Sistema Nervioso Central, obteniendo resultados esperanzadores para esta subpoblación de pacientes.
En relación al ensayo DESTINY 04 es novedoso el hecho de incluir pacientes con expresión de HER2 low. El estudio evaluó la efectividad de trastuzumab-deruxtecan, respecto a la quimioterapia habitual administrada a pacientes con HER2low, comparando los resultados de los dos grupos, siendo mejores en el brazo con trastuzumab-deruxtecan.
El estudio TULIP, con trastuzumab–duocarmazina presentó en ESMO 2023 sus resultados finales sin mostrar un aumento de la supervivencia global significativo frente a la terapia escogida por el investigador.
Cáncer de mama triple negativo
El cáncer de mama triple negativo se caracteriza por la ausencia de expresión de receptores hormonales ni de HER2. Se trata de un subtipo heterogéneo en el cual se está investigando para poder ofrecer tratamientos más específicos. Hasta hace poco se trataba únicamente con quimioterapia, pero actualmente hay nuevos fármacos como la inmunoterapia, los anticuerpos inmunoconjugados y los inhibidores de PARP.
Uno de los avances más relevantes en este campo ha sido la inmunoterapia. Cuando un cáncer progresa, se debe en parte a que el sistema inmune no detecta las células como malignas y no las ataca. La inmunoterapia intenta revertir el camuflaje de las células tumorales para que el sistema inmune las detecte y las elimine.
La clave está en la unión entre el PD-L1 de la célula tumoral y el PD-1 de la célula T de las defensas. Si se conectan, la célula T no puede atacar a la célula tumoral, pero si mediante fármacos (en el dibujo triángulo rojo o circulo amarillo) se impide esta unión, la célula T puede destruir a la célula tumoral.
Enfermedad temprana y metastásica
En ESMO 2023 se presentó la actualización del ensayo Keynote-522 con pembrolizumab en enfermedad temprana. El estudio comparaba añadir pembrolizumab en el escenario neoadyuvante así como adyuvante frente al tratamiento convencional. El análisis de Supervivencia Libre de Eventos a cinco años fue positivo permitiendo así su administración en la práctica diaria actualmente.
En ESMO 2023 se presentó también el estudio NEOTRIP seguimiento con atezolizumab administrado en neoadyuvancia (antes de la intervención) sobre enfermedad temprana con resultados negativos (no demostró diferencia estadística con respecto al tratamiento habitual). Se presentaron, no obstante, estudios muy interesantes, sobre factores predictores de la efectividad de la inmunoterapia.
En ESMO 2023 también se presentaron resultados parciales del estudio BEGONIA, que estudia Durvalumab (inmunoterapia), con diferentes combinaciones de fármacos. Se presentaron los resultados preliminares del brazo 7, con datopotamab – deruxtecan y durvalumab en pacientes metastásicas, en primera línea de tratamiento. Este estudio muestra que no solo se está trabajando con inmunoterapia sino también con combinaciones de fármacos.
En ESMO Breast, se presentó el estudio IMPASSION 031 con atezolizumab en enfermedad temprana. Los resultados finales no mostraron diferencia estadísticamente significativa respecto a los objetivos del estudio.
Helena Pla